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实时发布 2022年10月21日 06:36 159 lcfhgj

本文刊于：中国介入心脏病学杂志，2022, 30(1): 1-6.

作者：戴宇翔葛均波

通信作者：

葛均波 Email:jbge@zs-hospital.sh.cn

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2021年是艰难的一年，新型冠状病毒肺炎疫情在全球范围内持续肆虐，改变了我们的日常生活，但阻挡不了国内外同仁在心血管领域奋勇向前的步伐。现将2021年心血管治疗领域的重大研究进展总结如下。

1 心力衰竭药物治疗进展

1. 1 EMPEROR-Preserved研究：射血分数保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）治疗的首个突破

相比于射血分数降低的心力衰竭（ heart failure with reduced ejection fraction， HFrEF）， HFpEF的治疗一直缺乏有效手段，长期以来 HFpEF是治疗上最具挑战性的心力衰竭。基于 PARAGON-HF试验的次要终点， 2021年 2月美国食品药品监督管理局（ Food and DrugAdministration， FDA）批准血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ angiotensin receptor neprilysin inhibitor， ARNI）治疗 HFpEF；而钠 -葡萄糖协同转运蛋白 2（ sodium glucose co-transporter2， SGLT2）抑制剂已被证实可以降低 HFrEF患者住院风险，但在 HFpEF中的作用如何尚不清楚。

EMPEROR-Preserved研究旨在评价恩格列净在HFpEF中的安全性和有效性，是一项随机、平行、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床试验，在23个国家和地区的622家中心纳入5988例美国纽约心脏病协会（New York Heart Association，NYHA）心功能分级Ⅱ~Ⅳ级且左心室射血分数（left ventricular ejection fractions，LVEF）＞40%的心力衰竭患者，在标准治疗基础上，随机分为恩格列净（10 mg、每日1次）治疗和安慰剂治疗两组。患者平均年龄72岁，45%为女性，平均LVEF 54%，49%合并糖尿病，80%的患者接受了血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（angiotensin Ⅱ receptor blockers，ARB）治疗，超过80%的患者使用了β阻滞剂，大约1/3的患者使用了盐皮质激素受体拮抗剂。中位随访26.2个月，主要终点方面，恩格列净显著降低HFpEF的心血管死亡或心力衰竭住院的复合终点相对风险21%；次要终点方面，恩格列净对主要终点的改善主要得益于心力衰竭住院风险明显降低27%，恩格列净组肾功能的下降速度也较慢。

1. 2 GALACTIC-HF研究：正性肌力药物在HFrEF中的首胜

目前针对HFrEF的治疗靶点包括交感神经系统（sympathetic nervous system，SNS）、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（ renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）、醛固酮受体、SGLT2和可溶性鸟苷酸环化酶-环鸟苷酸途径（ soluble guanylate cyclase-cyclic guanosinemonophosphate， sGC-cGMP）等。传统的正性肌力药物被认为可改善血流动力学，但并不能改善HFrEF临床预后。Omecamtiv mecarbil（OM）是一种新型、选择性、心肌肌球蛋白激活剂，与心肌肌球蛋白腺苷三磷酸酶催化区结合，增加肌球蛋白与肌动蛋白的结合能力，增加心肌收缩力，不影响心肌细胞内钙浓度或心肌耗氧量。

针对OM的Ⅱ期临床研究COSMIC HF研究证实OM可延长收缩期射血时间、增加心排血量，降低心率、N末端B型脑钠肽前体、左心室舒张末期内径和左心室收缩末期内径。GALACTIC-HF研究将探讨HFrEF患者中OM对临床终点事件的改善，这是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，迄今为止在心力衰竭治疗领域开展的最大规模Ⅲ期全球性心血管结局研究之一。共纳入8256例LVEF≤35%的有症状慢性心力衰竭患者，随机分组，分别在心力衰竭标准疗法的基础上加用OM或安慰剂。中位随访21.8个月，研究结果显示，OM组发生心力衰竭或心血管死亡复合终点的风险显著降低（HR 0.92，95%CI 0.86~0.99，P=0.03），但在减少心血管死亡方面并无明显获益；亚组分析显示，基线LVEF＜28%，OM组主要终点事件的改善更为明显，较安慰剂下降16％（HR 0.84，95%CI 0.77~0.92）。提示OM对LVEF较低的患者效果更显著。

GALACTIC-HF研究被认为是正性肌力药物在HFrEF中的首胜，有史以来，第一次证实增加心肌收缩力的药物改善了HFrEF患者的LVEF和临床结局，不增加心律失常事件，且收缩功能越差者从OM治疗中获益越大。这项研究有可能带领HFrEF进入一个新的时代。

2 冠状动脉疾病治疗进展

2. 1 功能学时代经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）

2.1.1 FAME 3研究：三支病变中冠状动脉血流储备分数（fractional flow reserve，FFR）指导PCI与冠状动脉旁路移植术（coronary artery bypass graft，CABG）

冠心病患者的预后与心肌缺血显著相关，FAME研究和FAME 2研究已经证实FFR指导下的治疗策略可显著降低主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）发生率。之前造影时代的研究表明，CABG对三支病变的冠心病患者远期预后的改善优于PCI。然而，功能学时代采用FFR指导的PCI与CABG两种治疗策略在三支病变中的比较缺乏相关数据，FAME 3研究旨在得到相应答案。

FAME 3研究是一项多中心、国际、随机、对照、非劣效性试验，对于需行血运重建的冠状动脉三支病变（不包括左主干病变）患者，按照1︰1的比例随机分为FFR指导的PCI联合当前最新一代佐他莫司洗脱支架治疗组与CABG治疗组，共纳入48家中心的1500例患者，主要终点为1年死亡、心肌梗死、卒中和再次血运重建组成的复合终点。FFR指导PCI组患者中，复合主要终点事件的1年发生率为10.6%，CABG组患者中为6.9%，未达到非劣效性检验；安全性终点方面，FFR指导PCI组大出血、急性肾损伤、心房颤动/心律失常、30 d再次住院发生率低于CABG组。对于 SYNTAX评分较低的患者，FFR指导PCI组1年MACE发生率低于 CABG组（5.5% 比8.6%）。

FAME 3研究显示FFR指导的PCI与CABG治疗相比，除了再次血运重建外，在其他终点事件方面（如死亡、心肌梗死、卒中）未见明显差异。对于SYNTAX评分较低的三支血管病变患者，可以优选PCI；对于SYNTAX评分较高的三支血管病变患者，CABG可能仍是首选。但是我们应该看到在FAME 3研究中，不论FFR指导PCI组（10.6%）还是CABG组（6.9%），事件发生率均低于之前的SYNTAX研究的CABG组（12.4%），表明当代PCI或者CABG技术都在持续进步。同时我们也应该看到，FAME 3研究仍存在诸多不足，比如年随访时间相对较短，FFR指导PCI组腔内影像使用率较低，CABG组没有使用FFR进行评价等，并不能代表最为优化的PCI或CABG技术手段。

2.1.2 FAVOR Ⅲ China研究：后FFR时代，定量血流分数（quantitative flow ratio，QFR）指导PCI可行性

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FFR优化PCI策略已经得到公认，在后FFR时代，为改善FFR使用腺苷、操作风险增加、手术时间延长、整体费用增加等诸多局限性，FFR相关衍生技术应运而生。QFR是基于血管造影评估FFR的新方法，无需手术耗材与微循环扩张药。作为一项国人发起的原创性研究，FAVOR Ⅲ China研究旨在评价QFR指导PCI改善预后的作用。

FAVOR Ⅲ China研究是一项多中心、随机、假手术对照临床试验，由26家中心参与，共纳入3847例患者，按1︰1的比例随机分为QFR指导组和造影指导组。在主要研究终点方面，QFR指导组1年MACE发生相对风险下降35%（5.8%比8.8%）；主要获益源于QFR指导组显著降低心肌梗死（3.4%比5.7%）和缺血驱动的血运重建（2.0%比3.1%）发生率。1年临床事件的改善与QFR指导PCI策略改变直接相关；与随机前预设治疗策略相比，QFR指导PCI整体策略显著改变（23.3%比6.2%）。

FAVOR Ⅲ China研究提示，利用冠状动脉三维重建和计算流体力学从标准冠状动脉造影影像中实时估算冠状动脉FFR是一种无创、简单、易行、易重复的生理评估方法；在后FFR时代，作为有创FFR替代方案，QFR可进一步优化冠心病介入诊疗策略，改善预后。同时我们需要看到，现阶段QFR技术仍有一定的局限性，比如QFR的准确性和重复性取决于造影图像采集的质量。另外FAVOR Ⅲ China研究排除了中、重度慢性肾病，ST段抬高型心肌梗死和部分临床高危、解剖复杂的冠心病（complex high-risk indicated patients，CHIP）病例，QFR对上述人群的临床使用还需进一步研究证实。

2. 2 MASTER-DAPT研究：当代PCI术后出血高危人群双联抗血小板治疗（dual antiplatelet therapy，DAPT）时程

抗血小板治疗是冠心病，特别是PCI术后药物治疗的基石，PCI术后DAPT策略和时程是寻求血栓风险和出血风险综合评估的平衡点。出血高危患者越来越受到临床关注。2019年高出血风险学术研究联合会组织制定了PCI患者高出血风险定义；同时随着药物洗脱支架的不断发展，支架内血栓形成的发生率持续降低，为缩短出血高危患者DAPT时程带来可能。MASTER-DAPT研究旨在探索出血高危人群PCI术后最佳DAPT时程。

MASTER-DAPT研究是一项大型、多中心、随机研究，共纳入30个国家4579例接受生物可降解聚合物西罗莫司洗脱支架的PCI术后患者，按照1︰1比例随机分为短程组和标准组，分别为：PCI术后接受1个月DAPT，之后接受单抗治疗5个月（口服抗凝药）或11个月；PCI术后接受3个月（口服抗凝药）或6个月DAPT，之后接受单抗治疗。在主要终点方面，短程组与标准组的净不良临床事件（net adverse clinical events，NACE）发生率相当（7.5%比7.7%），非劣效性（P＜0.001）；主要不良心脑血管事件（major adverse cardiac and cerebral events，MACCE）发生率相当（ 6.1%比5.9%），非劣效性（P=0.001）；大出血或临床相关非大出血发生率短程组显著较低（6.5%比9.4%），优效性（P＜0.001）。

得益于当代药物洗脱支架的进展，支架越来越薄、药物涂层可降解、聚合物可降解、或者无聚合物药物涂层都有益于血管更快的内皮化，支架内血栓形成风险降低，为缩短DAPT时程提供可能。因而当代PCI抗血小板整体策略为不增加血栓事件的同时减少出血事件的发生。MASTER-DAPT研究显示，对于出血高危患者，短期DAPT，NACE和MACCE无明显差异，而大出血或临床相关的非大出血发生率降低。目前指南对于缩短出血高危患者的DAPT时间，证据级别为C（专家意见）；基于MASTER-DAPT研究的结果，可以预期新指南有可能提高证据级别，并将出血高危患者的DAPT时间由3~6个月缩短为1个月。

3 左心耳封堵预防心房颤动相关卒中的新进展

3. 1 LAAOS Ⅲ研究：外科左心耳封堵术预防心房颤动相关卒中新证据

众多随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）已经证实口服抗凝药预防心房颤动相关卒中的基石地位。而左心耳被认为是心房颤动血栓形成的主要来源，为左心耳封堵提供了理论依据，PROTECT-AF、PREVAIL等RCT证实其预防心房颤动相关卒中的有效性；而外科左心耳封堵术的证据缺乏，指南推荐等级较低，由于在其他心脏外科手术同期行左心耳封堵术简便易行，因而为外科左心耳封堵术提供了可行性。LAAOS Ⅲ研究旨在评价在其他心脏手术同期行左心耳封堵术是否可降低心房颤动相关卒中及系统性栓塞风险。

LAAOS Ⅲ研究是一项多中心、随机、双盲、对照研究，共纳入27个国家、105家中心拟行心脏外科手术（包括CABG、瓣膜手术或主动脉手术等）且CHA2DS2-VASc评分≥2分的心房颤动患者共4811例，随机分为左心耳封堵术治疗组（包括心外膜夹闭左心耳根部、左心耳切除后缝扎或心外膜器械封堵）或对照组，术后均接受包括抗凝等规范治疗。研究结果显示所有受试者平均年龄为71岁，2/3受试者为男性，平均CHA₂DS₂-VASc评分4.2分，2/3受试者接受瓣膜外科手术；平均随访3.8年，左心耳封堵术治疗组主要终点（卒中或系统性栓塞）发生率降低33%；亚组分析提示获益更明显的对象包括男性、年龄≥72岁、CHA2DS2-VASc评分≤4分、瓣膜手术、既往心力衰竭者；Landmark分析显示，左心耳封堵术降低主要终点事件风险的获益主要体现在术后30 d以后；次要终点方面，左心耳封堵术组缺血性卒中发生率明显降低，系统栓塞发生率无明显差异。

LAAOS Ⅲ研究显示，心房颤动相关卒中高危患者在接受心脏其他手术同期以外科方式行左心耳封堵术有效、安全，可显著降低缺血性卒中风险，且该获益独立于口服抗凝药之外，亦不增加心力衰竭等不良事件风险。但也有许多问题尚待回答，包括左心耳封堵术可否替代口服抗凝药，低危患者中同期左心耳封堵术的价值等。

3. 2 Amulet IDE研究：两种左心耳封堵术器械Amulet与Watchman头对头对比

目前临床上可供选择的经皮左心耳封堵术封堵器械主要包括塞式（Watchman）和盖式（Amulet，2021年FDA批准），相较于Watchman在2013年FDA批准，临床证据一枝独秀，Amulet封堵器则逊色不少。Amulet封堵器是雅培公司在一代产品ACP基础上改良研发的新一代盖式封堵器，基于内固定盘联合外封堵盘的设计理念，两者通过凹陷的腰部相连，可适应不同大小的左心耳。

Amulet IDE研究是一项前瞻性、多中心、随机对照研究，第一次头对头对比两种最常用的左心耳封堵术封堵器，纳入全球150家中心的1878例卒中高危（CHA2DS2评分≥2分或CHA2DS2-VASc评分≥3分）非瓣膜性心房颤动患者，1︰1随机分入Amulet或Watchman组。术后抗栓方案不同：术后45 d内，Amulet组患者接受DAPT或阿司匹林+口服抗凝药治疗，Watchman组患者接受阿司匹林+华法林治疗，如果45 d的经食管超声心动图复查未发现显著残余分流（＞5 mm），则两组均改为DAPT至术后6个月，然后切换至长期阿司匹林单抗。有显著残余分流的患者继续接受阿司匹林+口服抗凝药治疗。在3个主要终点方面，评价封堵机制的主要终点（45 d随访时有效封堵率）Amulet组达到非劣效性和优效性终点，主要安全性终点［手术相关并发症、12个月内全因死亡或出血学术研究联合会（Bleeding Academic Research Consortium，BARC）≥3型大出血的复合终点］Amulet组达到非劣效性结果；主要有效性终点（18个月内的缺血性卒中或系统性栓塞）Amulet组达到非劣效性结果。

Amulet IDE研究首次为盖式封堵器“正名”，进一步证实左心耳封堵术对非瓣膜性心房颤动相关卒中预防的作用。左心耳封堵术后抗栓策略一直是大家争论的热点，Amulet IDE研究中，Amulet组抗血小板或未用抗栓药物的患者比例高达78.9%，抗凝患者仅占21.1%；而Watchman组则相反，95.8%接受抗凝治疗，抗血小板或未用抗栓药物的患者仅占4.2%。基于早期PROTECT-AF和PREVAIL研究结果，目前Watchman的术后标准抗栓方案是华法林联合阿司匹林，而Amulet IDE研究似乎表明术后直接停用抗凝治疗是可行的，当然，这还需要进一步的证据证实。

4 经导管主动脉瓣置换术（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）术后抗栓治疗新进展

TAVR术后抗栓策略的选择一直是该领域争论的热点。TAVR患者往往年龄＞65岁，既是血栓高危、又是出血高危人群，血栓与出血事件发生率均与预后密切相关；而TAVR术后可能同时存在抗血小板和抗凝适应证，但使用何种抗栓策略（单纯抗凝还是单纯抗血小板还是联合抗栓）、何种抗凝药物（直接口服抗凝剂还是维生素K拮抗剂），在不同的患者、疾病类型、血栓形成和出血的机制与程度、置入TAVR类型都存在固有的差异。2021欧洲心脏病学会瓣膜性心脏病指南建议TAVR术后若伴有其他口服抗凝药适应证的患者终身使用口服抗凝药；TAVR术后若无其他口服抗凝药适应证，建议术后终身单药抗血小板治疗，无需双抗；不建议对TAVR术后患者常规使用口服抗凝药，除非有其他口服抗凝药适应证。目前正在进行的多项关于TAVR术后抗栓策略的RCT研究，包括2021年公布的ATLANTIS研究和ENVISAGE-TAVI AF研究，将进一步为该领域复杂的抗栓策略提供新的证据。

4. 1 ATLANTIS研究：TAVR术后直接口服抗凝药的应用

尽管目前指南不建议对TAVR术后患者常规使用口服抗凝药，但是近年来对TAVR术后血栓栓塞并发症的重新认识，包括卒中、全身性栓塞、瓣膜血栓形成和静脉血栓栓塞，尤其是亚临床瓣叶血栓，对于TAVR的抗凝需求开始重视。但目前没有证据表明直接口服抗凝药可以取代TAVR术后的抗血小板治疗或维生素K拮抗剂。GALILEO研究显示与抗血小板相比，低剂量利伐沙班弊大于利。ATLANTIS研究探讨了与标准方案相比，直接口服抗凝药在TAVR术后抗栓的可行性。

ATLANTIS研究是一项多中心、前瞻性、随机、优效性研究，共纳入49家中心1510例成功行TAVR的患者，根据是否有口服抗凝治疗的适应证分成两组：有抗凝治疗适应证组1︰1随机分成华法林治疗组和阿哌沙班治疗组（5 mg、每日2次），无抗凝治疗适应证组1︰1随机分成抗血小板治疗组（DAPT/单药抗血小板）和阿哌沙班治疗组（5 mg、每日2次），其中华法林治疗组和抗血小板治疗组为标准治疗组。研究的主要终点为1年随访时由全因死亡、心肌梗死、卒中、体循环栓塞、心腔内或生物瓣膜血栓形成、深静脉血栓形成或肺栓塞以及大出血组成的有效性和安全性的复合临床终点。亚临床瓣膜血栓形成是ATLANTIS研究主要终点增加的一个重要指标。在主要终点方面，无论是否包括瓣膜血栓形成这一终点事件，阿哌沙班治疗比目前的标准治疗方案（无论抗凝或者抗血小板的群体）均没有显示优效性。在次要终点方面，对瓣膜血栓形成事件和深静脉血栓形成或肺栓塞事件，阿哌沙班组明显优于标准治疗组；主要安全性终点，危及生命的出血，大出血，小出血和任何出血，阿哌沙班治疗比目前的标准治疗（无论抗凝或者抗血小板的群体）均没有显示安全优效性。

ATLANTIS研究显示，对于所有TAVR人群（无论是否有口服抗凝药适应证）的临床净效益而言，阿哌沙班在TAVR术后的疗效并不优于目前标准抗栓治疗方案；在出血的安全性终点方面，阿哌沙班和当前标准抗栓方案相似；尽管阿哌沙班可以明显降低无抗凝适应证患者瓣膜血栓形成及瓣膜功能减退的发生率，但并未改善上述患者1年的缺血事件，未带来临床硬终点的获益；阿哌沙班尚不能替代目前TAVR术后的标准抗栓治疗方案。关于TAVR术后最佳抗栓治疗方案的探索还将继续。

4. 2 ENVISAGE-TAVI AF研究：合并心房颤动的TAVR患者中直接口服抗凝药的应用

RE-LY、ROCKET-AF、ARISTOTLE及ENGAGE AF-TIMI 48等一系列RCT研究证实，非瓣膜性心房颤动患者使用直接口服抗凝药预防血栓栓塞的疗效不劣于维生素K拮抗剂，同时可减少出血风险，临床净获益显著。2017年美国心脏病学会关于成人TAVR管理的专家共识认为维生素K拮抗剂或直接口服抗凝药可应用于在TAVR合并其他适应证的抗栓治疗。ENVISAGE-TAVI AF研究旨在探讨TAVR术后复发或新发心房颤动患者中艾多沙班的疗效。

ENVISAGE-TAVI AF研究是一项前瞻性、随机、开放标签、盲法评估研究，共纳入1426例患者，以1︰1的比例随机分配至艾多沙班组和维生素K拮抗剂组，平均年龄为82.1岁，47.5%的患者为女性，几乎所有患者在接受TAVR之前都有心房颤动，本试验允许两组患者根据治疗医师的意见接受特定抗血小板治疗。主要终点是包括全因死亡、心肌梗死、缺血性卒中、体循环血栓栓塞事件、瓣膜血栓形成或大出血在内的NACE。艾多沙班组的主要终点事件发生率不劣于维生素K拮抗剂组，但大出血发生率高于维生素K拮抗剂组，主要是由于艾多沙班组的胃肠道出血较多。全因死亡、心肌梗死、缺血性卒中、全身血栓栓塞事件、瓣膜血栓等结局在两组间均无显著性差异。事后分析发现，同时使用抗血小板药物的患者中，艾多沙班较维生素K拮抗剂有更高的出血发生率，而在未同时使用抗血小板药物的患者中，两组的出血发生率相似。

近1/3 TAVR患者在术前有心房颤动或在术后新发心房颤动，针对这部分合并心房颤动的TAVR患者该选择何种抗栓策略？尽管在非瓣膜性心房颤动患者中直接口服抗凝药优于维生素K拮抗剂，但是ENVISAGE-TAVI AF研究显示，合并心房颤动的TAVR患者中结果不理想。尽管艾多沙班在NACE复合终点方面不劣于维生素K拮抗剂，但大出血发生率更高，直接口服抗凝药未能显示优势。但对于符合艾多沙班剂量调整（1/2标准剂量）条件且未同时服用抗血小板药物的患者，使用直接口服抗凝药可能是恰当的选择，可以达到最佳抗凝效果并减少出血风险。同时，我们也应该看到ENVISAGE-TAVI AF研究有不少局限性，维生素K拮抗剂组近40%的患者国际标准化比值（international normalized ratio，INR）未达标，40.5%的患者没有连续用药，艾多沙班组30.2%的患者停药，艾多沙班组和维生素K拮抗剂组使用质子泵抑制剂的比例相差较大等。

5 高血压药物治疗进展：STEP研究，老年高血压强化降压新佐证

既往在老年高血压患者中进行的降压试验结果好坏参半，而且指南推荐了不同的降压目标水平。STEP研究旨在评价老年高血压患者以收缩压（systolic blood pressure，SBP）＜130 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）为目标的强化治疗是否可以进一步降低心血管疾病的风险。

STEP研究是一项中国原创的多中心、随机、对照试验，共纳入42家中心8511例60~80岁的老年原发性高血压患者，随机分为强化治疗组（SBP 110~130 mmHg）和标准治疗组（SBP 130~150 mmHg）。在中位随访3.34年期间，强化治疗组和标准治疗组的平均SBP分别达到126.7 mmHg和135.9 mmHg，SBP的平均下降幅度分别为19.4 mmHg和10.1 mmHg。主要终点包括卒中、急性冠状动脉综合征、急性失代偿性心力衰竭、冠状动脉血运重建、心房颤动或心血管原因死亡。强化治疗组主要终点相对风险降低26%（95%CI 0.60~0.92）；次要终点方面，强化治疗组卒中风险降低33%，急性冠状动脉综合征风险降低33%，心力衰竭风险降低73%，MACE风险降低28%，心血管死亡风险降低28%；冠状动脉血运重建、心房颤动、全因死亡风险无显著降低。安全性方面，两组在安全性和肾预后方面没有显著差异，头晕、晕厥和骨折发生率相似。

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