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45

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>>>中西方NSCLC治疗的差异<<<

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肺癌是世界上最常见的癌症和癌症死亡原因。尽管东西方的引发肺癌的病因和肺癌患病率可能不同，但大多数患者在确诊时已处于疾病的晚期阶段。基于铂类的双联化疗已成为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的首选治疗方案，其生存期在10~12个月之间。近几年肺癌患者总生存率的显著改善主要归因于发现了致癌驱动突变/易位（包括EGFR突变、ALK易位、BRAF突变），以及针对PD-1/PD-L1的免疫检查点抑制剂的发现。

虽然东西方人种之间NSCLC的组织学亚型分布没有明显的差异，但在癌基因驱动突变模式上存在很大的差异（图1）。亚裔不吸烟肺腺癌患者大约50%是EGFR突变（包括19号外显子缺失和21号外显子点突变）。第二个重要的基因突变-ALK基因重排，在肺癌患者中占5~7%。GWAS（全基因组关联研究）显示在中国和日本肺腺癌患者中发现了新的风险和易感位点。一项GWAS鉴定了2个与西方人群不同的新位点，这2个位点只存在具有EGFR突变的不吸烟的亚裔女性肿瘤中。但是在东方人群中，为什么EGFR的突变频率会更高的原因仍然不明确。

▲图1 NSCLC癌基因驱动突变发生率（A）亚洲（B）非亚洲

1、IV期EGFR突变的NSCLC患者的治疗

EGFR突变是东方人群最常见的可靶向突变，在过去10年中已有三代TKIs可用于治疗（表1）。包括吉非替尼（gefitinib，易瑞沙）和厄洛替尼（erlotinib）的第一代TKIs已成为EGFR突变NSCLC的标准一线治疗，得到多项III期随机对照试验（randomised controlled trials，RCTs）的支持。

▲表1 不同世代EGFR-TKIs一线治疗IV期NSCLC患者的临床II/III期研究

IPASS研究证实，对于晚期EGFR突变阳性肺腺癌患者而言，与全身化疗（紫杉醇+卡铂）相比，使用吉非替尼能改善无进展生存期（PFS）。在相应的III期RCT中，吉非替尼和厄洛替尼被证明在亚洲和西方人群中效果相当，中位PFS在9~13个月之间，而化疗为5~6个月。埃克替尼（icotinib）是中国第一代TKI，研究发现其一线疗效与吉非替尼相当。TKI治疗的客观反应率高达70％，而化疗的客观反应率为40％，这为携带相关突变的患者带来了治疗希望。TKI治疗的副作用也优于化疗，作为口服药物更容易给药，同时免疫抑制、厌食、呕吐和便秘减少。如LUX-Lung3和LUX-Lung6研究的综合分析所示，作为转移性EGFR突变阳性NSCLC的一线治疗，第二代TKIs，如阿法替尼（afatinib），治疗效果也优于化疗。在这两项试验的汇总分析中，对于EGFR 19号外显子缺失患者，接受阿法替尼治疗的总生存期显著长于接受全身化疗的患者。针对阿法替尼治疗组，在中国人群中也观察到相同OS。然而，IIB期LUX-Lung7研究在一线治疗将阿法替尼与吉非替尼进行了比较，结果显示，中位PFS的临床无意义改善为0.1个月（11.0 vs. 10.9个月，P = 0.017），且在19号外显子缺失或21号外显子L858R点突变的患者而言，其OS无明显差异。与第一代TKI相比，第二代TKI还与治疗相关的3~4级不良事件（包括痤疮样皮疹、腹泻和肝功能紊乱）发生率增加有关，这导致治疗中断和使用剂量减少的发生率更高。

另一项III期RCT研究ARCHER 1050 比较了达克替尼（dacomitinib）和吉非替尼治疗疗效，数据更新报告显示达克替尼治疗的PFS（14.7个月 vs. 9.2个月，P <0.0001）和OS（34.1个月 vs. 26.8个月，P = 0.044）均有显著改善。生存改善还伴随着治疗相关的3~4级不良事件的发生率增加。达克替尼的起始剂量为每天45mg，约66％的患者每日剂量减少至30mg或15mg。研究发现生存获益不受剂量减少的影响。未来的研究有必要评估达克替尼使用剂量减少后作为起始剂量的效果和安全性。包括了吉非替尼/厄洛替尼/埃克替尼/阿法替尼/达克替尼六项III期试验的荟萃分析显示：与第一代TKIs相比，第二代TKIs显示出更好的治疗效果。尽管第一代和第二代TKIs的治疗反应令人鼓舞，但在治疗选择性压力下出现耐药性克隆后，最终发展为获得性耐药。最常见的获得性耐药机制是EGFR 20号外显子 T790M突变，占已知TKIs获得性耐药的约50~60％。AURA3研究发现，亚洲人和非亚洲人之间T790M的检出率相似。

第三代TKIs专门用于抑制T790M突变。其中，奥希替尼（osimertinib）是第一/二代TKIs治疗失败后唯一被批准用于T790M突变阳性NSCLC的TKI。III期AURA3 研究显示，对于既往一线接受过吉非替尼/厄洛替尼/阿法替尼且T790M突变的患者，比对铂类化疗，奥希替尼PFS显示出优势（10.1个月 vs. 4.4个月，P <0.001）。一项探索性分析还证实，与全身化疗相比，奥希替尼在无症状的中枢神经系统转移患者的颅内反应和反应持续时间更长。当奥希替尼作为FLAURA研究中的一线治疗进行研究时，奥希替尼比对第一代TKIs，其优势明显，表现在PFS从10.2个月改善至18.9个月（P <0.001）。同样重要的是，奥希替尼对EGFR野生型的患者活性较低，因此导致皮疹、腹泻和粘膜炎的发生率较低。

迄今为止，IV期EGFR突变阳性NSCLC的一线治疗选择包括了：（1）第一代/第二代TKI治疗，随后如果是T790M阳性，则奥希替尼治疗；（2）直接奥希替尼治疗。在美国、韩国和日本等国家，奥希替尼作为一线治疗可政府/保险报销。而在政府支持有限的其他国家，一线奥希替尼仍然是一种治疗选择。对奥希替尼治疗的耐药突变包括20号外显子 C797S突变，这一突变在东西方人群的发病率相似。在西方人群中，MET扩增是EGFR-TKIs治疗后的耐药机制之一。新加坡的研究人员近期也发现，在未接受过治疗的患者中预先存在的MET扩增与EGFR-TKIs的耐药性有关。在其的IB / II期试验中，亚洲研究人员发现，对于既往接受过吉非替尼治疗的NSCLC患者，治疗后由MET扩增而引起的耐药情况可用 吉非替尼和capmatinib（一种c-Met抑制剂）来克服。

2、IV期ALK重排的NSCLC患者的治疗

NSCLC的第二个最常见的驱动突变是ALK重排。日本学者首次发现大约7％的患者有EML4-ALK融合情况。相关研究报道也描述了ALK与其他基因的重排，如KIF5B、KLC1、TFG、TP、HIP1、STRN、DCTN1、SQSTM1和BIRC6。第一种可用的ALK抑制剂克唑替尼（crizotinib）作为二线治疗药物显示出对携带ALK重排的转移性NSCLC的抗肿瘤活性，其反应率为65％，mPFS为7.7个月。随后的随机III期研究PROFILE 1014显示，比对化疗，克唑替尼的疗效更优（客观反应率，74％ vs. 45％；mPFS，10.9个月 vs. 7.0个月 ）（表2）。

▲表2 不同世代ALK-TKIs一线治疗IV期ALK重排NSCLC患者的临床IIII期随机对照试验

与更新一代的ALK抑制剂相比，克唑替尼在中枢神经系统中具有相对较低的疗效。与EGFR突变患者相似，克唑替尼治疗一年后可能会出现耐药。原发性耐药可归因于ALK与EML4或其他基因的不同融合，而继发性耐药进一步细分为ALK显性和ALK非显性。大多数ALK显性突变是ALK基因的点突变，如C1156Y和L1196M突变。

目前已发展出色瑞替尼（ceritinib）作为克唑替尼治疗失败后的二线治疗方法。ASCEND-1研究包括122名晚期ALK阳性NSCLC患者，韩国作为研究的主要中心之一，研究了色瑞替尼的有效性和安全性。在使用克唑替尼治疗失败的80例患者中，色瑞替尼的ORR为56％，mPFS为7.0个月。此外，在事先未用ALK抑制剂治疗的患者中其颅内疾病控制率为79％（15/19），在既往已用ALK抑制剂治疗过的患者中为65％（49/75）。色瑞替尼作为一线治疗时，比化疗更有效。在ASCEND-4研究中，色瑞替尼治疗的PFS为16.6个月，而化疗的为8.1个月（P <0.00001）。但色瑞替尼在每天750mg的标准剂量下，胃肠道副作用（恶心、呕吐，腹泻）严重，且经常导致治疗中止和随后剂量减少。

阿来替尼（alectinib）也是第二代ALK抑制剂，具有优异的中枢神经系统渗透性。一项II期临床试验显示，对于ALK阳性克唑替尼耐药NSCLC患者，接受阿来替尼治疗的客观反应为48％，mPFS为8.1个月。比对克唑替尼，阿来替尼作为一线治疗的优越性在东西方人群的临床研究中都得到了证实。来自日本的J-ALEX研究和多国的ALEX研究报告了阿来替尼治疗PFS的显著改善，基于这些结果，阿来替尼在全球获得了批准。ALEX研究最新数据显示，阿来替尼的mPFS为34.8个月，mOS还未达到。此外，阿来替尼与克唑替尼相比，其副作用更少、更耐受。ALTA-1L研究显示，布吉替尼（brigatinib）一线治疗也显示出比克唑替尼更好的疗效（mPFS，未到达 vs. 9.8个月），颅内的有效性和安全性也优于克唑替尼。总体而言，目前尚不清楚哪种新型ALK抑制剂作为一线治疗，在成本效益和安全性方面具有优越性。

3、驱动基因突变阴性的IV期NSCLC患者的治疗

（1）化疗联合抗血管生成治疗

基于铂类的双联化疗已成为靶向基因阴性的IV期NSCLC标准治疗方法。在非鳞状NSCLC中，铂联合培美曲塞，然后维持培美曲塞治疗优于标准双联化疗。在化疗方案中加入抗VEGF单克隆抗体贝伐珠单抗（bevacizumab）可以进一步改善非鳞状NSCLC中的PFS。对于转移性非鳞状NSCLC，贝伐珠单抗与紫杉醇和卡铂联用成为第一个获批的抗血管生成单克隆抗体。治疗相关的副作用包括蛋白尿、高血压、出血和血栓栓塞，研究人群的4~7％存在3级不良事件。研究者们曾怀疑贝伐珠单抗是否会在亚洲或中国患者中产生更严重的安全性问题。IV期SAiL研究和最近的III期中国的BEYOND研究提供了解答。在SAiL研究中，Tsai等人发现使用贝伐珠单抗出现蛋白尿、高血压和出血的3级事件发生率在2.2％~6.4％之间，这与西方人群相似。在BEYOND研究中，276名中国患者被随机分配到 [紫杉醇+卡铂+贝伐珠单抗]列队或单独联合化疗列队，直至疾病进展，该研究的生存结果与ECOG 4599试验结果相呼应。在这项研究中没有3级肺出血，而蛋白尿和高血压的发生率与ECOG 4599试验中报道的相似。BEYOND中中国患者的mOS为24.3个月，而主要是西方人群的ECOG 4599研究中mOS为12.3个月。尚不清楚EGFR突变患者是否被排除在研究之外。对四项试验的荟萃分析显示，贝伐珠单抗在亚洲晚期NSCLC患者中严重出血和血栓栓塞的发生率较高，非亚洲患者的严重蛋白尿发生率低于亚洲患者，非亚洲和亚洲人群的严重高血压和咯血率以及生存受益的程度相似。

（2）IV期NSCLC的免疫治疗

免疫疗法已成为晚期NSCLC的一线治疗新标准。在KEYNOTE-024研究中，对于EGFR和ALK阴性、肿瘤细胞PD-L1表达≥50%的晚期NSCLC患者，比对化疗，一线pembrolizumab在PFS（10.3个月 vs. 6.0个月，HR 0.50）和OS（30.0个月 vs. 14.2个月，HR 0.60）方面显示出优势。针对这类型患者，NCCN指南中pembrolizumab获得优先推荐。东亚人群（主要是日本患者）占KEYNOTE-024整个研究人群的约13％，与研究的其他人群相比，pembrolizumab治疗的生存获益类似。这一结果导致在一些亚洲国家中批准pembrolizumab用于PD-L1表达> 50％的患者的一线治疗。KEYNOTE-042试验入组了1274名既往未经治疗、PD-L1表达 TPS≥1%且不携带EGFR或ALK基因突变的转移性NSCLC患者，接受pembrolizumab单药治疗或化疗治疗。该研究中具有更多的亚洲人群，占整个研究人群的30％。研究结果显示无论患者PD-L1表达的TPS≥50%，≥20%，或≥1%，pembrolizumab单药治疗的总生存期都优于化疗组。此外，在KEYNOTE-021中，与单独化疗治疗相比，转移性非鳞状NSCLC的pembrolizumab与化疗的联合治疗也带来了PFS优势（13.0个月 vs. 8.9个月）。但该研究中只有8％的研究人群是亚洲人。随后，在一项具有与KEYNOTE-021类似研究设计的III期RCT 研究——KEYNOTE-189中，也证实化疗联合pembrolizumab比对单独化疗，PFS和OS显著延长；无论PD-L1表达水平如何，化疗联合pembrolizumab列队均观察到OS优势。同样，该研究中的亚洲患者仅占整个研究人群的2％，并且无法进行任何进一步的种族亚群分析。目前在中国正在进行一项针对类似问题的研究。这些研究结果在东方人群中的再现性受到质疑。对于鳞状NSCLC患者，KEYNOTE-407研究结果与非鳞状NSCLC患者的研究相呼应，即与单独化疗相比，pembrolizumab联合化疗显著改善OS。在KEYNOTE-407研究的亚组分析中，东亚患者约占总研究人数的20％，其生存获益与总研究人群相同。旨在评估阿特珠单抗联合贝伐珠单抗和化疗用于无EGFR/ALK、非鳞NSCLC患者的一线疗效的研究Impower150试验中，对1202名患者进行1:1:1分组，356名患者入组ABCP组（阿特珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇），336名患者入组BCP组（贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇），348名患者入组ACP组（阿特珠单抗+卡铂+紫杉醇）。研究显示，ABCP组对比BCP组， PFS和OS获益显著；对于那些有EGFR突变或ALK重排的患者，ABCP组的PFS明显长于BCP组（9.7个月 vs. 6.1个月）。

4、不可手术的III期NSCLC治疗

局部晚期不能手术的III期NSCLC的治疗方式已开始在东西方之间出现了分歧。在这种情况下，伴有或不伴有辅助化疗的根治性同步放化疗仍然是标准治疗。尽管含铂方案仍然是同步放化疗的主要化疗方案，但其在治疗方案中的药物选择在东西方之间存在差异。依托泊苷、紫杉醇或培美曲塞在东方和西方通常都受到青睐。在东方国家，特别是在日本和中国，TS-1（S-1）也可联合顺铂用于同步化放疗。与依托泊苷和紫杉醇相比，其毒性作用和使用方便性更好。在另一方面，在RTOG 0617研究中，与放射治疗的标准剂量60Gy相比，74Gy对OS的不利影响引起了研究者的强烈关注，因此所有国家的放射治疗的剂量相当一致。在完成同步化放疗后，免疫疗法作为巩固或维持治疗是西方患者和肿瘤学家关注的焦点。III期PACIFIC研究比较了713名不能手术、经同步放化疗后疾病稳定的局部晚期（III期）NSCLC患者接受durvalumab或安慰剂治疗。比对安慰剂组，durvalumab维持治疗后总体存活率增加（2年生存率为66.3％ vs. 55.6％）。但在该研究中，亚洲人群代表性低，且仅有6％EGFR突变NSCLC患者人群获得东方肿瘤学专家的关注。一项新的PACIFIC2（NCT03519971）试验（分析了III期不可手术切除的局晚期NSCLC患者，在同步放化疗后使用I药（durvalumab）巩固治疗一年的疗效）可能有助于解决这个问题，因为更多的东方人群参与到这项国际试验中来。在今年ASCO大会上，展示了其3年的OS更新：I药组的mOS明显比安慰剂组更长（未达到vs 29.1个月）。

5、靶向治疗作为早期至晚期可手术切除NSCLC患者辅助治疗的最新进展

EGFR-TKIs对于EGFR突变阳性但可手术切除NSCLC患者的作用仍存在争议。在既往的西方NCIC CTG BR19试验中， Goss等人报告了EGFR突变的NSCLC患者在辅助治疗中接受2年的吉非替尼治疗与未接受相应药物治疗的患者之间没有生存差异。但该研究中只有4％（15/359）的患者携带EGFR突变，这使得其他研究者对这一结果产生怀疑。同样的，在RADIANT试验中，对于接受2年厄洛替尼作为辅助治疗的未经选择患者，未发现生存获益改善。对EGFR突变患者的亚组分析显示，在无病生存期（DFS）存在统计学上的显著差异，厄洛替尼组的mDFS为46.4个月，安慰剂组的mDFS为28.5个月，但OS无差异。然而在CTONG-1104试验中，早期EGFR突变的NSCLC中国患者，2年吉非替尼辅助治疗显示DFS显著提高（28.7个月 vs. 18.0个月）。目前正在进行的相关研究包括日本的IMPACT（WJOG6401L）辅助治疗试验，美国国家癌症研究所的ALCHEMIST（该研究将在早期且携带EGFR突变或ALK重排的非鳞状NSCLC患者中评估厄洛替尼和克唑替尼在辅助治疗中的作用，为期2年）。

总之，在过去二十年中，晚期/转移性NSCLC的新治疗方式取得了巨大进展。尽管东方和西方的治疗略和管理策略有差异，但东西方的研究者们通过精心设计的前瞻性临床试验，根据不同的病因针对各自的需求，对治疗结果、毒性和生活质量的改善作出了重大贡献。

参考文献

(1) Lee VHF, Mok TSK, Goto Y, et al. Differences Between the East and the West in Managing Advanced-Stage Non-small Cell Lung Cancer.Clin Oncol (R Coll Radiol). 2019 Jul 30. pii: S0936-6555(19)30294-8.

(2) Mok TSK, Wu YL, Kudaba I, et al. Pembrolizumab versus chemotherapy for previously untreated PD-L1-expressing locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-042): randomised, open-label,controlled, phase 3 trial. Lancet 2019;393(10183):1819e1830.

(3) Socinski MA, Jotte RM, Cappuzzo F, et al. Atezolizumab for first-line treatment of metastatic nonsquamous NSCLC. N Engl J Med 2018;378(24): 2288e2301.

(4) Antonia SJ, Villegas A, Daniel D, et al. Overall survival with durvalumab after chemoradiotherapy in stage III NSCLC. N Engl J Med 2018;379(24):2342e2350.

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文案 | 佳佳

编辑 | Echo

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荣誉资质：国家高新技术企业、广东省肿瘤液体活检工程技术中心、深圳市博士后创新实践基地、中国肺癌防治联盟深圳肺癌防治分中心、CSCO团体会员、NVIDIA Inception Program项目成员、先后111次通过卫生部临检中心、欧洲分子遗传实验质控网EMQN及美国CAP能力测评认证等国内外室间质评项目